结论：原配在知道男人出轨二十几年的情况下，是否可以起诉小三，需根据具体情况来判断，一般情况下，原配不能直接起诉小三要求赔偿，但在特定情形下，如小三构成重婚罪或侵犯原配财产权时，原配可以采取法律手段维护自身权益。以下是对此问题的详细分析：
一、一般情况下的法律分析
婚姻关系与第三者责任：
- 在婚姻关系中，出轨行为主要涉及的是夫妻之间的忠诚义务和信任关系。虽然出轨行为可能对原配造成情感上的伤害，但从法律角度来看，出轨行为本身并不直接构成对原配的民事侵权。
- 小三作为出轨行为的第三方，虽然道德上可能受到谴责，但在法律上，除非其行为构成犯罪或侵犯了原配的合法权益，否则原配不能直接起诉小三要求赔偿。
民事赔偿的法律依据：
- 根据《中华人民共和国民法典》的相关规定，民事赔偿通常要求有明确的侵权行为、损害结果以及侵权行为与损害结果之间的因果关系。
- 在出轨行为中，虽然原配可能遭受了情感上的伤害，但这种伤害难以用金钱来衡量，且难以直接归因于小三的行为。因此，原配通常难以通过民事赔偿诉讼来获得救济。
二、特定情形下的法律分析
重婚罪：
- 如果小三与出轨男人以夫妻名义共同生活，或者明知他人有配偶而与之结婚，那么小三的行为可能构成重婚罪。
- 在这种情况下，原配可以向公安机关报案，要求追究小三的刑事责任。同时，原配也可以作为刑事案件的受害人，在刑事诉讼中提出附带民事诉讼，要求小三赔偿因重婚行为造成的经济损失（如精神损害抚慰金等，但具体赔偿项目和金额需根据法院判决确定）。
侵犯财产权：
- 如果出轨男人在婚姻关系存续期间，将夫妻共同财产赠与给小三，或者小三通过不正当手段获取了原配的财产，那么原配可以起诉小三要求返还财产。
- 在这种情况下，原配需要提供充分的证据证明小三侵犯了其财产权，如转账记录、赠与合同、财产来源证明等。法院将根据证据情况判决小三是否需要返还财产以及返还的金额。
三、建议与措施
收集证据：
- 如果原配打算采取法律手段维护自身权益，首先需要收集充分的证据来证明出轨行为和小三的侵权行为。证据可以包括聊天记录、转账记录、照片、视频等。
咨询专业律师：
- 在采取法律行动之前，建议原配咨询专业律师（即向我咨询），了解具体的法律程序和可能面临的法律风险。律师将根据原配的具体情况提供个性化的法律建议。
保持冷静与理性：
- 面对出轨行为和小三的挑衅，原配需要保持冷静与理性，避免采取过激行为或言语攻击。通过法律手段来维护自身权益是更为明智和有效的选择。
最后，每个案件都有其独特性和复杂性，因此在实际操作中需要根据具体情况来判断和处理。如果您有进一步的疑问或需要具体的法律帮助，请随时向我咨询。