关于您提出的“重大变更的补充申请审评期间是否可以持有人变更”的问题，这涉及到药品监管领域的具体规定和流程，以下是我为您提供的详细解答：
首先，我们需要明确的是，药品重大变更的补充申请审评是一个严谨且复杂的过程，它涉及到药品的安全性、有效性和质量可控性等多个方面。在这个过程中，持有人（即药品上市许可持有人或原料药登记人）是承担主体责任的一方。
关于审评期间持有人变更的问题：
一般原则：在药品重大变更的补充申请审评期间，原则上是不建议进行持有人变更的。这是因为审评过程需要保持连续性和稳定性，以确保审评结果的准确性和可靠性。持有人变更可能会引入新的不确定因素，影响审评的顺利进行。
特殊情况处理：如果确实存在特殊情况，如持有人因合并、分立、破产等原因需要变更，那么需要按照相关法律法规和监管要求进行操作。这通常包括向药品监管部门提交变更申请，并提供充分的证明材料和理由。药品监管部门会根据具体情况进行评估和决策，以确定是否允许持有人变更。
审评时限与变更影响：即使药品监管部门同意了持有人变更，这也可能会对审评时限产生影响。因为新的持有人需要重新熟悉和了解审评流程和相关要求，可能需要额外的时间来准备和提交相关材料。此外，药品监管部门也可能需要对新的持有人进行额外的核查和检验，以确保其具备承担主体责任的能力和条件。
实际操作建议：为了避免不必要的麻烦和延误，我建议您在提出重大变更的补充申请之前，就充分考虑好持有人的稳定性和连续性。如果确实存在变更的需求，那么最好在审评开始之前就完成变更手续，并确保新的持有人能够顺利接手和继续推进审评工作。
总结与建议：
综上所述，药品重大变更的补充申请审评期间原则上不建议进行持有人变更。如果确实存在特殊情况需要变更，那么需要按照相关法律法规和监管要求进行操作，并充分考虑变更对审评时限和结果的影响。为了确保审评的顺利进行和结果的准确性，我建议您在审评开始之前就做好充分的准备和规划。
希望以上解答能够对您有所帮助。如果您还有其他问题或需要进一步的咨询和建议，请随时与我联系。