关于《民法典》第221条第二款抵押预告登记中抵押权何时失效的问题，结论如下：

抵押预告登记本身并不直接导致抵押权的设立，而是为将来抵押权的设立提供了一种预告和保障。根据《民法典》第221条第二款的规定，预告登记后，债权消灭或者自能够进行不动产登记之日起九十日内未申请登记的，预告登记失效。这一条款实际上规定了抵押预告登记失效的两种情形：

1. 债权消灭：

   • 当抵押预告登记所担保的债权因为清偿、抵销、免除等原因而消灭时，抵押预告登记也随之失效。这是因为抵押预告登记的存在是为了保障债权的实现，如果债权已经不存在，那么抵押预告登记也就失去了其存在的意义。

2. 未在规定时间内申请正式抵押登记：

   • 自能够进行不动产登记之日起九十日内，如果抵押人未向登记机构申请正式抵押登记，那么抵押预告登记也将失效。这一规定是为了促使抵押人及时行使权利，避免因为长时间的不作为而导致抵押预告登记长期悬而未决，影响不动产的交易和流转。

进一步分析：

• 债权消灭的情形：这通常发生在债务人已经履行了债务，或者债权人与债务人之间达成了某种协议（如债务重组、债务免除等），导致债权不再存在。在这种情况下，抵押预告登记自然也随之失效，因为已经没有需要保障的债权了。

• 未在规定时间内申请正式抵押登记的情形：这通常发生在抵押人因为各种原因（如疏忽、拖延、资金问题等）未能在规定时间内向登记机构申请正式抵押登记。在这种情况下，抵押预告登记将失效，抵押权将无法设立。这可能会对债权人造成不利影响，因为债权人将失去通过抵押权来保障其债权实现的方式。

法律建议：

• 对于债权人来说，为了确保抵押预告登记的有效性，应当密切关注债务人的还款情况，以及抵押人是否在规定时间内申请了正式抵押登记。如果发现抵押人未按时申请正式抵押登记，应当及时采取措施（如提醒、催告、甚至通过法律途径解决）来维护自己的权益。

• 对于抵押人来说，应当认真对待抵押预告登记和正式抵押登记的事宜，确保在规定时间内完成相关手续。如果因为特殊原因无法按时完成登记，应当及时与债权人沟通并寻求解决方案，以避免因为抵押预告登记失效而带来的不必要的法律风险。

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