在行政诉讼案件中，行政机关负责人并非在所有情况下都必须出庭应诉，但在特定情形下，行政机关负责人必须出庭应诉，若无正当理由未出庭，将可能面临法律上的不利后果。以下是对此问题的详细分析：
一、行政机关负责人出庭应诉的原则与例外
原则：
- 根据《中华人民共和国行政诉讼法》第三条第三款及最高人民法院《关于行政机关负责人出庭应诉若干问题的规定》，被诉行政机关负责人应当出庭应诉。这一规定确立了行政机关负责人出庭应诉为一项原则，旨在通过直接面对行政相对人，就行政行为的合法性等问题进行陈述、答辩和辩论，全面、准确地向法庭阐述行政机关的立场和依据。
例外：
- 在具有充分正当理由的前提下（如不可抗力、意外事件、需要履行他人不能代替的公务等），行政机关负责人可以不出庭应诉。但需提交相关证明材料，并加盖行政机关印章或由该机关主要负责人签字认可，同时可以申请延期开庭审理。
二、应当出庭应诉的情形
涉及重大公共利益或社会高度关注的案件：
- 如食品药品安全、生态环境和资源保护、公共卫生安全等领域的案件，以及可能引发群体性事件的案件，人民法院应当通知行政机关负责人出庭应诉。
人民法院书面建议出庭的案件：
- 在某些特定情形下，如被诉行政行为涉及公民、法人或其他组织重大人身、财产权益，或属于行政公益诉讼等，人民法院也可以通知行政机关负责人出庭应诉。
三、不能出庭的处理与责任
正当理由不能出庭：
- 若行政机关负责人因正当理由不能出庭，应委托行政机关相应的工作人员出庭，且不得仅委托律师出庭应诉。同时，需提交相关证明材料并经法院审查。
无正当理由未出庭的后果：
- 若行政机关负责人未出庭应诉且无正当理由，人民法院可以向监察机关、被诉行政机关的上一级行政机关提出司法建议，并在裁判文书中载明相关情况。此外，行政机关负责人无正当理由拒不到庭，或者未经法庭许可中途退庭的，人民法院可以缺席判决，增加行政机关败诉的风险。
四、实际指导意义与建议
强化出庭应诉意识：
- 行政机关负责人应充分认识到出庭应诉的重要性，这不仅关乎个人职责的履行，更关系到行政机关的公信力和法治形象。
完善内部管理制度：
- 行政机关应建立健全出庭应诉的内部管理制度，确保在必要时能够迅速响应并安排合适人员出庭。
加强法律培训：
- 通过定期的法律培训，提升行政机关负责人及其工作人员的法律素养和应诉能力，以更好地应对行政诉讼的挑战。
总结来说，虽然行政机关负责人在行政诉讼中并非在所有情况下都必须出庭应诉，但在涉及重大公共利益、社会高度关注或人民法院书面建议出庭等特定情形下，行政机关负责人必须出庭应诉。若无正当理由未出庭，将可能面临法律上的不利后果。因此，行政机关应高度重视出庭应诉工作，确保在必要时能够迅速响应并安排合适人员出庭。如有任何疑问或需要进一步的法律帮助，请随时向我咨询。