针对药品经营许可证上的负责人已经离职的情况，整改和处罚需分情况讨论，具体如下：
整改措施
- 及时变更登记：根据《药品经营许可证管理办法》等相关规定，药品经营企业的法定代表人、企业负责人等关键人员发生变更的，应当自发生变更之日起30个工作日内，向原发证机关申请《药品经营许可证》变更登记。因此，企业应尽快确定新的负责人，并准备相关材料（如变更申请表、新负责人的身份证明、学历证明、执业资格证明等）向原发证机关提交变更申请。
- 完善内部管理：在变更负责人的同时，企业应审查并完善内部管理制度，确保新负责人能够迅速熟悉并履行其职责，包括药品质量管理、采购、销售、储存等各个环节的管理，以保障药品经营活动的合法性和安全性。
- 培训与考核：对新负责人进行必要的法律法规、药品专业知识及企业管理制度的培训，并通过考核确保其具备相应的管理能力和业务水平。
处罚情况
- 未按时变更的处罚：如果企业未在规定时间内（即30个工作日内）向原发证机关申请变更登记，根据《药品管理法》及相关规定，可能会面临警告、罚款等行政处罚。具体罚款数额会根据违法情节的严重程度而定，一般可能处以一定数额的罚款，如一万元以上三万元以下的罚款（具体数额需参考最新法律法规及地方实施细则）。
- 其他违法行为的处罚：如果企业在负责人离职后，未采取有效措施保障药品经营活动的合法性和安全性，如继续以原负责人名义开展业务、未按规定进行药品质量管理等，还可能因其他违法行为受到更严厉的处罚，包括但不限于吊销《药品经营许可证》、没收违法所得、罚款等。
建议：企业应高度重视药品经营许可证上负责人的变更事宜，及时办理变更登记手续，并加强内部管理，确保药品经营活动的合法性和安全性。如有任何疑问或需要进一步的法律帮助，请随时向我咨询。