针对你提出的问题，“需要更换说明书品种已经通知代理商，代理商不回复，持有人还有责任吗？”我将从法律角度为你详细解答。
结论前置：
在已通知代理商更换说明书品种而代理商未回复的情况下，持有人的责任需根据具体情况分析，但通常而言，持有人已履行通知义务，若代理商未回应或执行，持有人的责任可能相对减轻，但并非完全免除。
详细分析：
合同义务与通知责任：
- 首先，需明确持有人与代理商之间合同的具体内容，特别是关于产品说明书变更、通知方式、回复期限及违约责任等条款。
- 持有人已按照合同约定的方式通知代理商更换说明书品种，即履行了合同中的通知义务。
代理商的回应与执行：
- 代理商在收到通知后，有义务在合理期限内回复并采取相应的行动，如确认更换、提出疑问或拒绝更换等。
- 若代理商未回复，可能构成对合同义务的违反，此时持有人的责任需结合合同中的违约责任条款进行分析。
持有人的后续行动：
- 持有人可尝试通过其他方式再次联系代理商，如电话、邮件或面对面沟通，以确保代理商已收悉通知并明确其态度。
- 若代理商仍不回复，持有人可根据合同中的违约处理条款，采取进一步的法律措施，如解除合同、追究违约责任等。
法律风险的防范：
- 为避免类似纠纷，持有人在与代理商签订合同时，应明确双方的权利义务，特别是关于产品说明书变更的通知、回复及执行等条款。
- 持有人还应保留好通知代理商的相关证据，如邮件记录、快递单号等，以备不时之需。
综上所述，持有人在已通知代理商更换说明书品种而代理商未回复的情况下，其责任需根据合同的具体内容、代理商的回应及执行情况以及持有人的后续行动来综合判断。但无论如何，持有人都应积极采取措施，确保产品的合规性及与代理商之间的良好沟通与合作。如有进一步的法律问题，可直接向我咨询。