药房首次经营三类医疗器械，若未依照相关规定办理许可或登记事项变更，将面临一系列的法律责任。以下是对此问题的详细解答：

一、处罚依据

根据《医疗器械经营监督管理办法》及《医疗器械监督管理条例》，对于未取得医疗器械经营许可证或未按照许可证规定从事第三类医疗器械经营活动的行为，市场监督管理部门将依法进行处罚。

二、处罚措施

1. 责令改正与罚款：

   • 药房若擅自变更经营场所、经营范围、经营方式、库房地址，或医疗器械经营许可证有效期届满后未依法办理延续手续仍继续从事经营活动，将被责令限期改正，并处以1万元以上5万元以下的罚款。情节严重的，罚款金额将提升至5万元以上10万元以下；若造成危害后果，罚款将高达10万元以上20万元以下。

2. 没收违法所得与物品：

   • 对于无证经营或违规经营所得的收入及医疗器械产品，监管部门将予以没收。

3. 其他行政处罚：

   • 药房若未按照规定办理企业名称、法定代表人、企业负责人变更，将被责令限期改正；拒不改正的，将处以5000元以上3万元以下的罚款。此外，还可能面临吊销营业执照、撤销相关批准文件等其他行政处罚。

4. 刑事责任：

   • 若无证经营行为情节严重，扰乱市场秩序，可能触犯《中华人民共和国刑法》中的非法经营罪，面临刑事处罚。

三、建议与合规指导

1. 合规经营：

   • 药房在经营第三类医疗器械前，应确保已取得合法的医疗器械经营许可证，并严格按照许可证的规定进行经营活动。

2. 及时变更登记：

   • 如经营场所、经营范围等发生变更，应及时向市场监督管理部门办理变更登记手续。

3. 加强内部管理：

   • 药房应建立健全内部管理制度，确保医疗器械的采购、销售、存储等环节均符合法律法规要求。

4. 关注法律法规更新：

   • 药房应密切关注医疗器械相关法律法规的更新动态，及时调整经营策略以确保合规。

综上所述，药房首次经营三类医疗器械时，务必确保合规经营，避免不必要的法律风险和经济损失。如遇到相关问题或疑虑，建议及时咨询专业律师或市场监督管理部门以获取准确的法律意见和指导。