商铺火灾中，谁负责最严重需根据火灾的具体原因、责任主体的过错程度以及造成的后果来综合判定。以下是从不同角度对这一问题的详细分析：

一、可能承担主要责任的责任主体

1. 店铺经营者、管理者

   • 法律依据：根据《中华人民共和国民法典》第一千一百九十八条，经营场所、公共场所的经营者、管理者未尽到安全保障义务，造成他人损害的，应当承担侵权责任。
   • 具体情形：若火灾是由于店铺经营者、管理者未尽到消防安全检查、消防设施维护等义务，或者因违规操作、管理不善等原因导致的，他们将承担主要责任。例如，店铺内电气线路老化未及时更换，导致短路引发火灾，店铺经营者、管理者需承担相应责任。

2. 出租人（房东）

   • 具体情形：若商铺本身的建设或消防设施不符合消防要求，且因此导致火灾发生或扩大，出租人需承担相应责任。例如，出租人提供的商铺电气线路存在安全隐患，且未告知承租人进行整改，导致火灾发生，出租人应承担主要责任。

3. 第三方

   • 具体情形：如果火灾是由第三方的行为引起的，如相邻商铺违规施工、顾客违规使用明火等，且该第三方存在过错，那么该第三方应承担主要责任。但店铺如未及时发现并制止此行为，也可能需承担一定责任。例如，相邻商铺在装修过程中违规使用明火，导致火灾蔓延至你的商铺，相邻商铺应承担主要责任。

二、责任划分的考量因素

1. 火灾原因

   • 火灾原因是判断责任归属的关键。消防部门出具的火灾原因认定书将明确指出起火点、起火物及起火原因，是判断责任的重要依据。

2. 过错程度

   • 责任主体的过错程度也是判断责任大小的重要因素。例如，若店铺经营者、管理者明知消防设施损坏却未及时维修，导致火灾损失扩大，其过错程度较重，应承担更大的责任。

3. 造成的后果

   • 火灾造成的后果，包括财产损失和人员伤亡情况，也是判断责任大小的重要考量因素。后果越严重，责任主体的责任可能越大。

三、法律后果与建议

1. 民事责任

   • 因失火导致他人财产或人身损害的，责任人需依法赔偿损失。赔偿处理应遵循侵害他人财产的，财产损失按照损失发生时的市场价格或其他合理方式计算的原则。

2. 行政责任与刑事责任

   • 违反消防规定的行为可能会受到罚款、拘留等行政处罚。若因失火致人重伤、死亡或造成重大财产损失的，还可能构成失火罪，依法需要承担刑事责任。

3. 建议

   • 在商铺火灾发生后，应尽快报警并配合消防部门进行调查，以便准确划分责任。
   • 相关当事人应积极协商赔偿事宜，若协商不成，可通过法律途径解决。
   • 商铺经营者、管理者和出租人应加强消防安全意识，定期检查和维护商铺的消防设施和设备，确保消防安全。

总结来说，商铺火灾中谁负责最严重需根据具体情况综合判定。若你面临此类纠纷，建议直接向我咨询，以便更准确地分析责任归属和提供法律建议。