若驾驶无机动车行驶证的车辆发生重大交通事故并造成人员伤亡，将面临以下法律后果：
行政处罚：
- 根据《中华人民共和国道路交通安全法》的相关规定，驾驶无行驶证的机动车上路，本身就是违法行为，会面临罚款、扣车等行政处罚。具体罚款数额可能因地区和具体情况而异，但通常都会较为严厉。
- 若因无证驾驶导致交通事故，行政处罚的力度可能会进一步加大，以体现对违法行为的严厉打击。
刑事责任：
- 若交通事故造成人员伤亡，且驾驶者负主要或全部责任，那么根据《中华人民共和国刑法》的相关规定，驾驶者可能构成交通肇事罪。
- 交通肇事罪的量刑标准根据伤亡情况和责任大小而定，可能面临有期徒刑、拘役等刑事处罚。特别是当事故造成多人伤亡或重大财产损失时，量刑可能会更加严厉。
民事赔偿：
- 除了行政处罚和刑事责任外，驾驶者还需承担民事赔偿责任。这包括赔偿受害者的医疗费、误工费、护理费、残疾赔偿金、死亡赔偿金等各项费用。
- 若驾驶者无力赔偿或拒不赔偿，受害者或其家属可以通过法律途径追偿，甚至可能申请强制执行。
保险理赔问题：
- 若车辆未购买交强险或商业险，那么驾驶者将自行承担全部赔偿责任，这无疑会加重其经济负担。
- 即使车辆购买了保险，但因无行驶证上路属于违法行为，保险公司可能根据保险条款拒绝理赔或部分理赔。
法律建议：
- 严格遵守交通法规：驾驶机动车上路前，务必确保车辆具备合法行驶证，并遵守各项交通法规，以确保自身和他人的安全。
- 增强法律意识：了解并熟悉相关法律法规，明确自己的权利和义务，避免因无知而触犯法律。
- 及时处理交通事故：若不幸发生交通事故，应立即报警并保护现场，积极配合警方调查处理，并尽快与受害者或其家属协商赔偿事宜。
- 寻求专业法律帮助：在处理交通事故过程中，若遇到法律难题或纠纷，建议及时咨询专业律师，以获取专业的法律意见和帮助。
总结来说，驾驶无机动车行驶证的车辆上路并发生重大交通事故造成人员伤亡，将面临严厉的行政处罚、刑事责任以及民事赔偿责任。因此，务必严格遵守交通法规，确保车辆合法上路，以维护自身和他人的安全。若您有任何法律问题或需要进一步的法律帮助，请直接向我咨询。